( 2000 Highlights )
A növekedési hormon mind nagyobb számú betegen való alkalmazása arra késztette az európai, Japán USA és más országok kutatóit, hogy a rekombináns GH hosszú távú alkalmazásának hatásait felderítse. A terápia metabolikus hatásainak vizsgálatával, 2 jelenleg is folyamatban lévő Study foglalkozik.
1 Kabi International Growth Study (KIGS)
(Európa, Ázsia, Ausztrália)
2 National Cooperative Growth Study (NCGS)
(USA és Kanada)
A két studyban résztvevő gyermekek ezrei széleskörű indikációs felületen kapják a GH ‑ t, és nyomon követik a növekedésük ütemét, valamint szorosan monitorozzák a számukra kellemetlen panaszokat, tüneteket.
Ismert, hogy az éhezési és a postprandialis inzulin szint a kezelés előtt jellemzően alacsony GH hiányos betegekben. Hypopytuitarizmusban a GH terápia normalizálja a glükóz anyagcserét és az inzulinszekréciót, amely abban nyilvánul meg, hogy orális glükóz adására kezdetben változatlan, később egy emelkedő inzulinválaszt kapunk.
10 pubertás előtt álló, nem GH hiányos idiopathias alacsonynövésben szenvedő gyermek esetében csaknem 2x inzulinszint emelkedés volt megfigyelhető egy évvel a kezelés után, csökkent glükóz intoleranciát egyik gyermek sem mutatott.
A folyamatos GH terápia inzulin szekréciót normalizáló hatását, Hindmarsh és munkatársai írták le: A kezelés első évének végére gyors szérum inzulinszint emelkedés volt megfigyelhető (5,4 ± 3,5 - 15,3 ± 8,7 mU/l) glükóz terhelést követően, ez a kezelés második évében lassú, kismértékű csökkenést mutatott. Következtetésként levonták, hogy GH kezelés hatására a szénhidrát metabolizmusban egy csökkent glükóz - tolerancia alakul ki, a hosszú távú kezelések hatására.
10 idiopathiás alacsonynövésben szenvedő gyermeket egy standard GH dózissal kezeltek 2 - 3 alkalommal, az ő esetükben is emelkedő plazma inzulinszintet találtak az orális glükóz terhelés kapcsán. A kialakult hyperinzulinizmus csaknem teljes reverzióját észlelték az időszakos GH kezelésben részesülőknél már a kezelést követő egy éven belül.
Egy nagy multicentrikus study pubertás, és pubertáskor előtti idiopathiás alacsonynövésű gyermekeket vizsgált. Eredményeik: A kezelés 5. évében nem volt változás a basalis (étkezési) és a 2h postprandialis vércukorszintek értékében. Az inzulin szint a kezelés első három évében növekedést mutatott, de a normál határértéken belül maradt. A harmadik év után nem volt jelentős növekedés megfigyelhető. Az inzulin és szénhidrátszintek mellett a HbA1c - t is monitorozták, amelynek szintje a kezelés 5 éve alatt nem változott. Mindezekből arra következtetnek, hogy a normál pubertáskori fiziológiásnak minősülő inzulinrezisztencia az idiopathias alacsonynövésben szenvedők esetében a GH terápia hatására elhúzódóvá válik. Az elhúzódó inzulin rezisztens állapot hosszú távú hatása viszont még nem ismert.
Kismértékű inzulinrezisztencia kialakulását figyelték meg azokon a Turner szindrómásokon, akiket túlzott mértékű GH terápiában részesítettek. A hyperglycaemiájukat vizsgáló study eredményei szerint: 6 - 12 hónapig terjedő GH terápiát követően az inzulintermelésnek, mind az 1. mind a 2. fázisának szintje emelkedik. Ez az emelkedő inzulinválasz később maga után vonja az inzulin érzékenység csökkenését. A GH akár önmagában akár oxandrolonnal együtt alkalmazva a Turner szindrómás lányokban a glükóz tolerancia incidenciájának növekedését figyelték meg. GH egyedül alkalmazva: a terápia 1 éve alatt nem volt szignifikáns változás a glükóz szintben, így a glükóztoleranciában sem, miközben az inzulinszint emelkedett. Ellentétben az oxandrolonnal együtt végzett kezeléssel (v. magában) szignifikáns mértékű glükózszint emelkedést, glükóz intoleranciát, és jóval magasabb inzulinszint emelkedést regisztráltak. A GH kezelés csökkentése illetve elhagyása a Turner - szindrómások esetében az inzulin szint normalizálódását eredményezte.
A szénhidrát metabolizmus változását vizsgálták 16 chronicus veseelégtelenségben szenvedő (CVE) és egyben GH kezelésben részesülő gyermek esetében, és adataikat más, növekedési zavarban szenvedő gyermekek adataival hasonlították össze. A GH terápia hatására (5 év alatt) a basalis és postprandialis glükóz szint lényegében változatlan maradt. Az inzulin szintje lassan emelkedett, az 5 éves kezelés végére elérte a 10 mU/l - t. A HbA1c szintje szintén kismértékű emelkedést mutatott, de értéke magasabb, mint más növekedési zavarban szenvedő gyermek esetében (pl.: 4,5 - 5,5 CVE: 6 ↑). A stimulus hatására emelkedő stimulált inzulin szekréció, felveti hosszú távon a glükóz intolerancia kialakulásának veszélyét. A transzplantáción átesett recipiensekben úgy találták, hogy a GH therápia a 3. rizikófaktora az inzulin rezisztencia kialakulásában a CVE és glükokortikoid kezelés diabetogén hatását követve gyakorlatilag a GH hatására az inzulinérzékenységre az idiopathiás alacsonynövésű gyermekek esetében megegyezik a szénhidrát anyagcsere azon változásaival, ami egy normál, egészséges serdülőben megy végbe. Megnyugtató, hogy valamennyi csoportban a GH terápia időszakos voltának ellenére, a 3 évet meghaladó GH terápiát követően az inzulin szintek nem mutattak nagymértékű emelkedést (0 és 2h cukorterhelést követően). A fiziológiás inzulin rezisztencia és a pubertáskori fiziológiás hyperglycaemia kapcsolatát több tanulmány elemezte, és felvetették annak a lehetőségét, hogy a GH indukálta inzulin rezisztencia esetében a máj csökkent inzulin lebontása, és a periféria korlátozott glükóz metabolizmusa is fennállhat. A pubertáskori illetve a GH terápiához kapcsolódó hyperinzulinaemia felerősíti az inzulin protein metabolizmusra kifejtett anabolikus hatását. Az inzulinrezisztencia így függ össze az elágazó láncú, és egyéb más essentiális aminosav erősen csökkent szintjével.
Jelenleg nem ismert, hogy a GH metabolikus hatása függ - e a szérumban mérhető GH szinttől. Állandó GH dózis subcután adagolását követően a GH csúcs cc. 32 ng/ml – t, mértek. Ez a nagyságrend lényegében egy 24h - s nyomon követés során, egészséges pubertás korú kontrolcsoporttal összehasonlítva: nem mutatott eltérést. Ennek alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a GH metabolikus hatását az inzulinszerű növekedésifaktor, vagy - és az IGF - t kötő fehérje szabályozza.
NCGS: 1985 óta monitorozza a rekombináns GH biztonságos adagolását és használatát, miközben 20,000 gyermekről gyűjtöttek adatokat. A NCG study adatai alapján 22 gyermekben alakult ki DM, ebből 9 gyermek esetében a DM a GH kezelés felfüggesztése után megoldódott, ezek közül 4 volt steroiddal kezelve, és 2 - nek már korábban is ismert volt a glükóz - toleranciája. A fennmaradó 13 esetben pedig egyéb rizikótényezőnek minősülő állapot szerepelt az anamnezisében, ami a DM kialakulásában szerepet játszott. Összegzésképpen megállapítható, hogy az, állandó. DM kialakulásának incidenciája hasonló az Észak Amerika egységes serdülő populációjához.
KIGS: A NCGS - hez hasonló vizsgálatokat végzett világszerte, ami több mint 12,000 gyereket foglal magába. Az ő adataik felvetik annak a lehetőségét, hogy a 2. típusú DM incidenciája magasabb azokban a gyermekekben, akik predisponáló faktorral rendelkeznek és egyidejűleg GH terápiában is részesülnek. Habár a non - inzulin - dependens DM (2. típus) incidenciája az egészséges (normál) gyermek populációban nem ismert, mégis azt gondolják, hogy bizonyos etnikai csoportokban ennek magasabb lehet az értéke. 0,14% az incidencia a központi idegrendszeri tumoros beteg GH kezelése estén, míg 0,55% a leukémiás betegek között. Arról, hogy a leukémiás betegek esetében a DM kialakulásának emelkedet rizikója növekedési hormon kezelése nélkül menyi, arról nem számol be a cikk. Ma még nem lehet megmondani, hogy a GH inzulin érzékenységet csökkentő hatása - e a fő etiológiai tényező a 2. típusú DM kialakulásában, vagy más egyéb faktorok, pl.: a kemoterápia idején adott magas kezdő corticosteroid játszik szerepet a DM kialakulásában.
Jelenlegi álláspont szerint: jelentős rizikófaktor hiányában az inzulin rezisztencia hosszú távú hatása és az átmeneti hyperinzuilinaemia megmagyarázhatja a DM kialakulását. Javasolt a glükóz, inzulin és a HbA1c időnkénti monitorozása mindaddig, míg a beteg GH terápiában részesül. Azokat a betegeket, akik CVE, kemoterápiában részesülnek, illetve Turner - szindrómában szenvednek még szorosabban kell monitorozni, mert az ő esetükben a glükóz tolerancia kialakulásának rizikója magas.
7 GH hiányos gyermek 5 hónapos GH terápiáját követően a hasi subcután zsírszövet redukcióját és a zsírraktárak átrendeződését figyelték meg. A zsírmegoszlás helyspecifitását a GH hormon által indukált inzulinszint növekedés, és a zsírszövet eltérő inzulinérzékenysége okozza. A betegekben a GH therápia ideje alatt csökkent a de novo, TG szintézis. 15 gyermek (részben GH hiányos, részben nem) esetét nyomon követve emelkedett a sovány testalkatúak aránya, bár a kezelés első 6 hetében a test zsírtömegében nem mutatkozott jelentős változás. Nem GH hiányos alacsony termetű gyermek kezelését relatíve nagy dózissal végezték (0,3 U/kg/nap), ez a szabad zsírsavszintet nem befolyásolta, kismértékben hozzájárult a szénhidrát és zsíroxidációhoz. Valamint mérsékelt koleszterol és TG szintváltozást lehetett detektálni a GH kezelés alatt. Ez a változás nem volt szignifikáns: a sérum értékek a normál tartományon belül maradtak, összevetve más korban hozzá illő standardokkal.
Azok a Turner - szindrómások, akik a GH kezelést relatíve nagy dózisban kapták, azok sem mutattak jelentős eltérést a lipidmetabolizmusban. Átmeneti lipopoprotein a szintemelkedés volt csak megfigyelhető.
Folyadékretenciót, mid a rövidtávú, mind a hosszú távú GH kezelés kapcsán leírtak a GH hiányos gyermekek esetében. Önkéntes felnőtt férfiakon végzett vizsgálat értelmében GH kezelés (nagy dózis) 5 napig: a RAS rendszer nagymértékben aktivizálódott, de a vérnyomásban változás nem következett be. A folyadékretenció a GH kezelés velejárója, s az akár acromegáliáig is fajuló chronicus volumenretenció nem pusztán a GH kezelés által előidézett mineralocorticoid aktiváció következménye. Jelen studik meghatározták - 1 évvel a GH therápiát követően - a RR-t, ANF - t, aldosteron és a plazma renin aktivitásának szintjét. Na retentiót nem észleltek.
Olyan állapot, ami emelkedett ICP - sal papillaoedemával jár, s aminek oka a folyadékanyagcsere. Gyermekekben úgy tűnt ez egy ritka állapot: CVE és hypothyreosis kapcsán hormonpótló kezeléseket követően írták le. A glycocorticoid terápiában részesültek rizikója nagyobb. A GH hiányos gyermek esetében a régóta fennálló hormonhiány rapid korrigálása esetén egy intracerebrális folyadékáramlás következik be. 20 gyermekkori esetet közöltek eddig, akik GH therápiában részesültek: 7 GH hiány, 8 CVE, a többiek Turner, Prader - Willi és egyéb kórképekben szenvedtek. Obesitas, CVE és más metabolikus megbetegedések, pl.: hypothyreosis, különösen a magasabb GH - t igénylő esetekben emelkedik a pseudotumor cerebri kialakulásának a veszélye. A legtöbb study a folyadék, és sóretenciot átmeneti jelenségnek írja le, ami önkorlátozó. Azonban a pácienst tájékoztatni kell a kellemetlen tünetekről: súlygyarapodás, carpal tunner, fejfájás, szikralátás, hányinger, hányás. Szemfenék tükrözés javasolt minden GH terápia megkezdése előtt és nyomon követésében is. Szerencsére csaknem minden esetben a GH terápia felfüggesztését követően a folyamat megáll. Fokozatosan kezdődő, és felépített GH therápia során a tünetek nem lépnek fel, illetve nem újulnak ki. Carpal tunner: inkább felnőttekben, dózisfüggő.
Gondos monitorozás kapcsán nem mutatható ki semmilyen hosszú távú metabolikus hatás a GH terápia alatt. Szemfenék tükrözés, GH, glükóz, inzulin, HbA1c szintjének ellenőrzése javasolt. Habár a GH terápia biztonságosnak látszik, a monitorozás elengedhetetlen.