Gyógyszer mellékhatások bőrtünetei

A gyógyszerek mellékhatásai közül a leggyakoribbak a bőrön megjelenő tünetek. Ezek fele-fele részben alakulnak ki allergiás, illetve nem-allergiás mechanizmussal. A pseudoallergiás, idiosyncrásiás tünetegyütteseken kívül a fototoxikus reakciók, valamint a mononucleosis infectiosában megjelenő ampicillin kiütés koincidencia jelensége mellett a szerző részletesen ismerteti a valódi haptén-szenzibilizáción alapuló kórképeket is. Az orvosi beavatkozás legfőbb eleme a differenciáldiagnosztika kell, hogy legyen a kórképek megítélésében. A korszerű diagnosztikus módszerek mellett a szerző összefoglalja a legfontosabb terápiás elveket.

A téma hatalmas területet fog át, amit bizonyít az is, hogy a "nem-kívánatos" gyógyszer-mellékhatásokkal számos cikk és monográfia foglalkozik (4, 8). Ilyenek az összes hospitalizált beteg 10-15%-ban lépnek fel és a bőrtünetek mintegy fele valódi gyógyszer-allergiának tekinthető. A mellékhatások köre azonban sokkal szélesebb, ha az ambulanter végzett kezeléseket is figyelembe vesszük.

A bőrön észlelhető mellékhatások felosztása

A nemkívánatos hatásokat előre látható és nem látható eseményekre szokás felosztani (1. táblázat). A bőrtünetek vezető szerepet töltenek be, 61%-ban fordulnak elő, majd a kardiovaszkuláris, gyomor-bél, valamint az egyéb immunológiai manifesztációk következnek. A gyógyszer interakciók előre láthatók különösen, ha az orvos gondol rájuk. Ma már monográfiák és számítógépes programok segítik e területen a munkát (pl. MEDINTEL Interakciódiszk). Magyarországon az OGYI várja és dolgozza fel ezeket.

Gyakori hibák

Az orvosi és laikus közgondolkodásnak is jellegzetes hibája az, hogy minden, a bőrön megnyilvánuló gyógyszerrel is összefüggésbe hozható negatív hatást vagy tünetet "allergiának" minősít. A valóság ennél jóval összetettebb. Számos külső és belső kezelésre létrejövő nem-allergiás gyógyszerhatás ismert (3). Kitüntetett helyzete van ebben a vonatkozásban a corticosteroidoknak, amelyeket a családorvosok is előszeretettel alkalmaznak a bőrtünetek kezelésére. Igen fontos "másodlagos hatás" az így kezelt betegeknek a vírusos, bakteriális és gombás fertőzésre való fokozott hajlama; pl. az erős hatású externák (Betnovate®, Dermaforte®) nyomán fellépő nagy kiterjedésű sarjadzógombás fertőzések, vagy nagyszámú verruca, illetve molluscum fellépése atópiás dermatitises gyermekeken. A nagyhajlatokban ne alkalmazzuk ezeket, mivel súlyos bőratrophia, striák jelentkezhetnek. A tinea incognito a gyulladáscsökkentő kezelés során jellegtelenné (így nehezen felismerhetővé) váló gombás fertőzést jelez (5).

• Az intolerancia nem-allergiás alapon létrejövő, de az egyénre jellemző gyógyszer-elviselési képtelenség; amely a terápiás adagolás mellett jön létre. Pseudoallergiának is nevezik. Ring találó megfogalmazása szerint az intolerancia a farmakológiai toxicitással szembeni túlérzékenység. Jellemzője, hogy már az első gyógyszerbevétel alkalmával jelentkeznek a tünetek, vagy a kiváltó szerek dózis-dependens módon idézik elő a tüneteket, szemben a valódi allergiával, amely a dózistól független (16).
• Az anafilaktoid reakciók során fontos lipoxygenáz metabolitok, LTC4, LTD4, LTE4, mint az anafilaxia SRS- (slow reacting substance1)-ai szabadulnak fel és okoznak a valódi allergiás szenzibilizációhoz hasonló tüneteket (13). Különösen érintettek ebből a szempontból a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (antirheumatikumok). Először az aspirinről, majd az indometacinról és végül egyéb gyulladáscsökkentők rendkívül heterogén csoportjáról derült ki, hogy bár kémiai szerkezetük alapján a keresztreaktivitás kizárható, mégis hasonló módon provokálják bőrtünetek megjelenését. A nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre "érzékeny" személyek anamnézisében asthma, ill. krónikus rhinosinusitis szerepel. Sok betegen or rpolypok, rhinitis vasomotorica és szöveti eosinophilia áll fenn. A legtöbb beteg ugyanakkor a légzőszervi tüneteit csak felnőtt korában észleli és nem atópiás. Az említett tünet-triászban szenvedők 40%-a produkálhatja ezt az intolerancia-jelenséget. Gyakran az első asthmás rohamot ilyen egyéneken éppen az aspirin váltja ki. Urticariában sem célszerű ezeket adni, mert a tüneteket rontják, vagy provokálják. A krónikus csalánban szenvedők tüneteit az ételfestékek és adalékok is provokálhatják (1, 6).
• A fototoxikus reakciók alapja, hogy 310 nm és e feletti hullámhosszúságú UV-sugarakat nyelnek el bizonyos vegyületek, miközben naszcens oxigén keletkezik, ami károsítja a sejtmembránt, pl. piroxicam, naproxenum, vagy más támadáspontú gyógyszerek közül az amiodaron (10).
• A Syncumar necrosis rettegett szövődménye az orális antikoaguláns kezeléseknek. A kezeltek mintegy 1 ezrelékében jöhet létre, többnyire nőkön, a kezelés 4-6. napján, 6-7. évtizedükben lévő személyeken, mortalitása 15%-os. Zömmel szimmetrikusan, a zsírszövettel gazdagon alápárnázott területeken lép fel, lapszerinti bőrnecrosisok formájában. Szepszis alakulhat ki, a defektus gyógyulása hónapokat vesz igénybe. Feltételezik, hogy kialakulásában szerzett, vagy veleszületett latens (heterozygota állapot) Protein C hiány szerepel. A hatásos kezelés idejekorán bevezetett fibrinolysis, pl. Urokinase (7).
• Az antihypertenziv szerek okozta bőrelváltozások száma jelentős. Főként pseudoallergiák jelentkeznek. A béta-blokkolók provokálják vagy rontják a psoriasist. Egyes vízhajtó és vérnyomáscsökkentő szerek fotoszenzibilizáló hatásúak (hypothiazid fotoallergia, furosemid nekrózis)

Idioszinkrázia

E fogalom alatt olyan hibás szervezeti reakciókat értünk, amelyek pontos vizsgálatokkal felderíthetők (pl. enzimdefektusokra vezethetők vissza), és amelyeknél a gyógyszerek abnormális metabolizmusa független azok farmakológiájától, illetve hapténszerkezetétől. Klasszikus előfordulása a vörösvértestek haemolitikus anaemiához vezető glukóz-6-foszfát dehidrogenáz hiánya, amely elsősorban Delagilra jelentkezik. Más szerek, mint a primaquin, valamint szulfonamidok fenacetin, nitrofurantoin bevétele is hasonló tünetekhez vezet. Az öröklődésmenet X-kromoszómához kötött, részlegesen domináns. A mediterrán rassz érintettsége gyakoribb, mint a kaukázusi fehérbőrű egyéneké.

Antiepileptikumok okozta idioszinkrázia

Az ún. Phenytoin túlérzékenységi szindrómát csak viszonylag későn, a 80-as években sorolták be ebbe a csoportba. Itt az ún. rejtett allergiás mechanizmusok játszanak szerepet. A klinikai tünetek: magas láz, generalizált nyirokcsomó duzzanat mellett erythroderma, amelyből a szövettani mintavétel mycosis fungoides I-II. stádiumát igazolhatja. A gyógyszerek elhagyása 4 hét alatt a teljes tünetmentességet eredményezi. A leírt tünetegyüttesen kívül számos egyéb bőrmanifesztáció, mint a fixgyógyszerkiütés, lichenoid reakciók, Quincke-ödéma, chloasma, pellagroid dermatitis stb. megjelenése is ismert (14). Az idioszinkrázia az antikonvulzív szerekkel kezeltek kb. 5%-ában lép fel, gyermekeken gyakoribb és összefügghet a mérhetően magasabb szérum koncentrációkkal. A szulfonamidok is kiválthatnak idioszinkráziás jelenségeket. Gyakran megállapítható az a kettős defektus, ami egyrészt a lassú acetilálásban, másrészt a reaktív intermedierekként keletkező hidroxilamin vagy nitroso-metabolitok eliminálásának képtelenségében jelentkezik.

Egyéb tünetegyüttesek

Jarisch-Herxheimer reakció

Nem-allergiás típusú, gyógyszerhatásra létrejövő immunológiai válasz fertőzéses betegségekben a hatékony (antibiotikum) kezelés első alkalommal történő alkalmazására. A meglévő bőrtünetek (pl. syphilis, Lyme-kór) kifejezettebbé válnak, láz, hidegrázás, nyirokcsomó megnagyobbodás, valamint arthralgia léphetnek fel. Leírói a syphilis Salvarsan kezelése során észlelték, de penicillin is kiválthatja. Okai a tömegesen széteső kórokozókból felszabaduló toxikus termékek, esetleg azok "szuperantigénjei". A lázat a makrofágok aktivációja közben felszabaduló IL1 okozza. Teendő: megelőzni, ha már bekövetkezett, felismerni, allergiától elkülöníteni, a beteget pedig tovább keze lni.

Ampicillin-kiütés mononucleosis infectiosában

Ennél az Epstein-Barr vírus okozta, fiatalokat (gyermek és serdülő) érintő megbetegedésnél, a jellegzetes klinikai tünetek, láz, torokgyulladás, nyirokcsomó-, valamint máj- és lépmegnagyobbodás mellett különböző bőrjelenségek is felléphetnek. Enanthemákat is leírtak. A bőr-nyálkahártya manifesztációk 3-15%-ban léphetnek fel spontán, azonban a típusos skarlát-morbilliszerű kiütések 90%-nál is gyakoribbá válnak, ha a beteg diagnosztikus tévedés miatt ampicillint (Semicillint, Penbritint, Unasynt) vagy egyéb aminopenicillint, esetleg cefalexint (Pyassant) kap. Az így fellépő exanthema lezajlása után 6-9 hónap múlva vizsgálandó ezen gyógyszerekkel szembeni allergia fellépése, ami az esetek kb. felében várható és tar tósan meg is marad. A többi esetben ampicillin, stb. adás a mononucleosis lezajlása után újabb tünetet már nem okoz (15).

Gyógyszerallergia típusai és tünetei

Gyógyszerallergián csak azokat a reakciókat értjük, melyeknél a szervezet szenzibilizálódott a hapténként bejutott és antigénné komplettálódott gyógyszerre. A reakció tehát vagy ismételt szedésre (kezelésre) vagy az első gyógyszeralkalmazás esetén 6-10 napos latencia idő után jelentkezik. Látens szenzibilizáció, vagy allergiás keresztreakció lehetősége azonban mindenképpen mérlegelendő. Ilyenkor az elhúzódóan kiürülő gyógyszert a beteg már nem szedi, a tünetek mégis 3-5 nap múlva jelentkeznek.

Fennálló szenzibilizáltság esetén a tünetek percek, esetleg másodpercek alatt, azonban mindenképpen 24 órán belül kialakulhatnak. A klinikai kép nagyrészt független a dózistól, megjelenése azonban a szervezet mindenkori állapotától, a kísérő betegségektől stb. nem függetleníthető. Gyógyszerre specifikus bőrtünetek általában nincsenek, bár bizonyos farmakonok gyakrabban okozhatnak azonos elváltozásokat; pl. fenolftalein fix exanthemát.

A gyógyszerallergiás reakciók a Coombs-Gell' séma szerint alakulnak ki, illetve gyakran észlelhetők az egyes alábbi típusok közti átmenetek is.

I. típusú (anaphilaxiás) reakció

IgE-közvetítette azonnali típusú allergiás manifesztáció, amelynél az antigén (750 dalton alatt polyvalens gyógyszer-fehérje komplex, e fölötti gyógyszer-mólsúly esetén már a haptén =teljes antigén) a szenzibilizált szöveti hízósejtek, illetve a keringő bazofil granulociták sejtfelszíni szomszédos antitest molekulái között hidat képez. Ettől a sejtek aktiválódnak és különböző mediátorokat (hisztamint, peptideket, tryptázt, LTC4-et és PGD2-t, valamint gyulladáskeltő- és amplifikáló cytokineket) bocsátanak ki környezetükbe, amelyek mennyiségétől függően alakulnak a klinikai tünetek. Ezek a növekvő intenzitás sorrendjében pruritus, erythema, conjunctivitis, urtica, Quincke-oedema, fulladás, allergiás asthmás roham és anaphylaxiás shock, kezdetben tenzio-emelkedéssel, majd zuhanó tenzióval. Eszméletvesztés, széklet-, vizelet eleresztése és félrenyelés is előfordulhat, az arc szederjes színűvé válik és a folyamat halálhoz vezethet.

A tünetek kombinációja a nem-teljes kifejlődés esetén változatos lehet, ilyenkor anaphilaxiás shock-fragmentumokról beszélünk. Leggyakoribb kiváltói a béta-laktám antibiotikumok illetve hazánkban a pyrazolonok (algopyrin, amidazofen).

Oltási reakciók szövődményeként is léphetnek fel ilyen tünetek, amelyeknél neomycinre, vagy dextran-10, thiomersal kiváltó szerepére gondolhatunk. Lokális körülírt, súlyos vagy általános reakciók különíthetők el. Neomycint az újszülöttnek adott BCG-vakcina is tartalmaz!

II. típusú (citotoxikus) reakció

A hapténmolekulák kötődnek a különböző keringő sejtek felszínére, a velük szemben termelődött (főként IgG típusú) antitestek hozzájuk kötődnek és szabadon lévő Fc fragmentumuk révén komplementet aktiválnak. Az így kifejlődő ADCC1 felelős a sejtpusztulásért. A bőrtünet thrombocytopeniás purpura, ezt főként barbiturátok, kinin, kinidin okozzák. Ebbe a reakciótípusba sorolható még a hydralazin-kiváltotta lupus erythematodes (11). Az erre való hajlam ugyanakkor genetikailag determinált, hiszen HLA-DR4+ betegeken 10-szer gyakoribb és főleg nőket érint.

III. típusú (immunkomplex) reakció

Az 1. fázisban az antigén ellenanyagok keletkezesét indukálja (IgG, IgM), majd a 2. fázisban keringő immunkomplexek jönnek létre, melyek a kiserek falában lerakódnak és komplementet aktiválnak. Ennek megjelenése lehet a bőrön a vasculitis allergica, vagy az erythema exsudativum multiforme különböző formái, speciális lokalizált megjelenése a bőrbe juttatott allergén esetén az Arthus-jelenség.

Ennek a reakció típusnak másik megnyilvánulás a szérumbetegség, amelynél a hosszú ideig a keringésben lévő antigén (pl. állati szérum, ALG, ATG1) vagy penicillin okozza az elváltozásokat. A jellegzetes tünet-triász a testszerte kialakuló, napokig, esetleg 1 héten túl is fennálló urticaria a láz és az ízületi fájdalmak. Nephritis, neuritis, valamint másodlagosan papulózus exanthema is kialakulhatnak. A betegeket hospitalizálják, tüneteiket antihisztaminok biztosan nem, kortikoszteroidok azonban határozottan enyhítik.

IV. típusú (sejtközvetített) reakció

Az immunválasz az aktivált lymphocyták, antigénprezentáló sejtek és lymphokinek kölcsönhatásainak eredője. Régebben 2 típusát, ma legalább 3 alcsoportját szokás megkülönböztetni a bőrön (9). Klinikailag ide sorolhatók még a gyógyszer-kiváltotta interstitialis nephritis, valamint az intra-hepatikus obstrukcióval járó cholestasisos hepatopathiák.

IV. 1. Allergiás kontakt dermatitis (gyógyszer-indukálta haematogén szóródású formája)

Az antigénnel történt ismételt kontaktus során szenzibilizáció alakul ki, majd a kiváltó anyag szisztémás bejutása után 24-48 órával jön létre a reakció, amely a kontaktus helyétől távoli bőrterületen is mutatkozhat Különösen gyakori ez a típus lábszárfekélyes betegeken, akik externákra és azok egyes hatóanyagaira is szenzibilizálódnak (pl. fenilbutazon), majd rokonvegyülettel (pl. algopyrin) exponálják magukat. Az ulcus crurisban szenvedők több, mint 60%-a allergiás. Gyakran észlelhető egészségügyi személyzeten is.

IV. 2. Tuberkulin típusú reakció

A fentiekhez hasonló mechanizmussal, de elsősorban per os, vagy parenterálisan bejutott antigén hatására jön létre. Ide tartoznak a skarlát-morbilliform kiütések, melyek régebben, de gyermekeken ma is a leggyakoribb gyógyszerallergiás manifesztációk. A Lyell angol bőrgyógyász által leirt tünetegyüttest csecsemő-gyermekkorban, ritkábban aggastyánoknál, okozhatják epidermolysint termelő Staph. aureus törzsek is (staphylococcal scalded skin syndrome). A gyógyszerallergia kiváltotta kórkép a gyakoribb, a testfelszín több, mint 10%-át érintő, égő érzés, láz kíséretében megjelenő bőrleválás esetén kell erre gondolni középkorú, többnyire nem-immundeficiens felnőtteken. Mortalitása ma is meghaladja a 30%-ot.

IV. 3. A fotoallergiás reakciók

A szenzibilizáció a bőrön keresztül, de más úton bejutott gyógyszerre is kialakulhat; az ismételt bevitelnél fénylokalizációban jelentkeznek ekcémás tünetek. A modern gyrase-gátló fluorokinolonok, valamint egyes antireumatikumok és szulfonamidok okozzák. Arcon, kézfejeken megjelenő vörösség, ekcémás tünetek esetén gondolni kell még a szalicylanilidre, amely szappanok fertőtlenítő komponense.

Diagnózis és terápia

A tüneteket észlelő orvos cselekvési algoritmusát a 2. táblázatban foglaltam össze. A kiváltó tényező (culprit drug) meghatározásában igen fontos a jó és oknyomozói alapossággal végzett anamnézis felvétel, továbbá hasznos a folyamatosan változó hazai gyógyszerkínálat beható ismerete is. Az in vivo vizsgálatok végzése csak allergológus szakember és megfelelő háttér továbbá adekvát kontrollok biztosításával lehetséges. A skarifikációs és intradermális tesztek nemcsak veszélyesek, de szenzibilizálhatják is a beteget. Semmiképpen se végezzünk preventív penicillin-próbát! Az in vitro vizsgálatok bonyolultak, költségesek és nehezen hozzáférhetők. Megbízhatóságuk kritikai elemzést, és nagy anyagon végzett összehasonlítást igényel (2). Itthon elsősorban a lymphocyta transzformációs teszt, a lymphocyta kromatin aktivációs teszt, kisebb mértékben a gyógyszer RAST terjedt el. Utóbbi magasan specifikus, de érzékenysége csak 30% körüli, ami miatt zömmel álnegatívitást ad. A vonatkoztatási alap mindig a tört egyszeri, v. többszöri adaggal végzett orális (ritkán parenterális) provokáció kell, hogy legyen. Intenzív háttér biztosítandó, hogy a súlyos, esetleg anaphylaxiás mellékhatást kivédjük. A vizsgálatoknál csak vivő- és adalékanyagmentes tiszta szubsztanciát szabad használni!

A terápia alapelve, hogy az enyhe lefolyású bőr- és/vagy általános tünetek esetén az összes nem életmentő, vagy problémát nem jelentően elhagyható gyógyszert mellőzni kell. A nem elhagyható gyógyszerek a cardiacumok, elsősorban a béta-blokkolók, valamint az antiepilepticumok, melyek csak fokozatosan, illetve a megfelelő csere biztosítása mellett építhetők le. Ezért az érintett szakorvosokkal való konzultáció elengedhetetlen! A tünetmentesség elérésének gyorsítására ilyen esetekben külsőleg enyhe, vagy középerős szteroid externákat, belsőleg lehetőleg nem szedáló hatású antihisztaminokat célszerű adni.

Az anafilaxia, illetve fulladást okozó angiooedema kezelése

A választandó terápia az adrenalin, melyet az állapot súlyosságától függően enyhébb esetekben sc. (0,5-1,0 ml) esetleg im. vagy iv. adunk. Lehetőleg tájékozódni kell a beteg előzetes kardiális állapotáról, szívgyógyszereiről (systolés szívmegállás illetve kamrafibrilláció veszélye, hipertóniás krízis, stb!) és esetleges glaukomájáról. Az adrenalinadás után percekkel fellépő hypoglykaemia igen kellemetlen lehet, ezért a betegnek - hacsak nincs súlyos diabetese - célszerű 20-30 ml 20%-os glükózt is beadni. Újabban jó eredményekről számolnak be az elhúzódó anaphylaxiás, vagy anaphylaktoid állapotok kezelésénél 10 mg/kg Histodil (cimetidin) 4-6 óránként ismételhető adását ól.

Az újabb, nem szedáló, antikolinerg hatással nem rendelkező, jól tolerálható loratadin, vagy cetirizin is megkísérelhető. A tonogén mellett, azt követően 10-15 mg/kg kortikoszteroidot is adni kell, im. vagy iv., főként a késői komplikációk ellen. Az intubálásra, keringés-összeomlásra, szívmegállásra vonatkozó terápia ismertetése aneszteziológiai tankönyvekben található.

Akut életveszélyes állapotot jelenthetnek még a kiterjedt bevérzésekkel járó vasculitisek, a Lyell-szindroma, valamint a Stevens-Johnson szindróma, amely gyermekeknél gyakoribb, mint az előbbiek. Az intenzív ápolás a bőrklinikákon, vagy égési- vagy intenzív osztályokon végzendő.

Irodalom: 1. Baló-Banga J.M.: Gyógyszer-túlérzékenység és nutritív allergia In: Nékám K., Szemere P. (szerk.): Táplálkozási Allergiák (254-266). Springer, Budapest, 1994. - 2. Baló-Banga J.M.: Jacobsen H., Németh G.: Gyógyszerspecifikus IgE, chromatinaktiváció és orális provokáció összehasonlító vizsgálata gyógyszer-allergiásokon. Magy. Belorv. Archiv. 47, 395-399, 1994. - 3. Baló-Banga J.M., Dobozy A., Soós Gy., Temesvári E.: Az OBNI állásfoglalása a gyógyszerallergiák kivizsgálásának kérdéséhez. Népjóléti Közlöny 553-559, 1991. - 4. Bork K.: Kutane Arzneimittelnebenwirkungen. Schattauer Stuttgart, 1985. - 5. Bose S. K.: Tinea incognito mimicking red face and red ear (letter). J. Dermatol. 22, 706-707, 1995. - 6. Doeglas H. M. G.: Reactions to a spirin and food additives in patients with chronic urticaria, including the physical urticarias. Br. J. Dermatol. 93, 135-144, 1975. - 7. Gladson C. L., Groncy P., Griffin J. H.: Coumarin necrosis, neonatal purpura fulminans and protein C deficiency. Arch. Dermatol. 124, 1387-91, 1988. - 8. Hintner H., Breathnach S.: Unerwünschte Arzneimittel-Nebenwirkungen, Blackwell, Wissenschafts-Verlag GmbH, Berlin, 1993. - 9. Husz S., Dobozy A.: Gyógyszerallergia. Gyógyszereink 44, 229-232, 1994. - 10. Kochevar I. E.: Phototoxicity of nonsteroidal inflammatory drugs. Coincidence or specific mechanism? Arch. Dermatol. 125, 824-826, 1989. - 11. Resch K.: Immunpharmakologische Grundlagen der Arzneimittelallergie. Internist 29, 160-169, 1988. - 12. Ring J.: Arzneimittelunvertraglichkeit durch pseudo-allergische Reaktionen. Wien. Med. Wchschr. 139, 130-134, 1989. - 13. Schaffer H. K. E.: Essential fatty acids and eicosanoids in cutaneous inflammation. Int. J. Derm. 28, 281-290 , 1989. - 14. Shear N., Spielberg S.: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. In vitro assessment of risk. J. Clin. Invest. 82, 1826-1832, 1989. - 15. Timár L, Baló-Banga J. M., Budai J.: Mononucleosis infectiosa és gyógyszerexant-hema. Orv. Hetil. 128, 1871-1874, 1987. - 16. Van Arsdel P. P. Jr.: Aspirin idiosyncrasy and intolerance. J. Allerg. Clin. Immunol. 73, 431-434, 1984.