AZ IDŐSKORI GYÓGYSZER-MELLÉKHATÁSOKRÓL*

ELEK SÁN DOR DR.
Országos Gyógyszerészeti lntézet

Jelen közleményben a szerző összefoglalja azokat a tényezőket, amelyek hozzájárulnak a gyógyszer mellékhatások gyakoribb előfordulásához az idős korban1 (betegségek, gyógyszerek metabolizmus- és pharmacokinetikai sajátságai, a vese-, a máj szerepe, a test víz- és zsírtartalmának, a szérum, fehérje tartalmának, jelentősége, gyógyszer-betegség és gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások. Fentiek mellett megbeszélésre kerülnek a legfontosabb mellékhatás típusok (pharmacodynamiás hatás jelentős felerősödése, cytotoxikus reakciók, pl. idiosynchrasia, genetikai jellegű enzim károsodáson, immunológiai folyamaton alapuló reakciók). A mindvégig példákkal illusztrált közlemény utolsó részében a szerző néhány egyszerű, a mellékhatások felismerését célzó diagnosztikai rnegfontolást ajánl az Olvasó figyelmébe.

Az ember öregedését élettani szempontból a szervek homeostatikus tartalékának progresszív beszűkülése jellemzi. Ez önmagában nem okoz patológiás eltéréseket, de a homeostatikus tartalckolc csökkenése a betegségek lefolyását és a gyógyszerhatásokat jelentősen befolyásolhatja.
Idős korban olyan gyógyszerek, dózisok is eredményezhetnek mellékhatásokat, amelyek fiatalokban nem. Példa erre, hogy idősekben az antihisztaminok zavartságot, diuretikomok vizelet incontinentiát, a digoxin (normál vérszint mellett is) depressiót, a sympathomimetikumok enyhe prostata obstructióban szenvedő betegekben vizelet retentiót okozhatnak.
Nem szabályszerű azonban, hogy azonos kezelés és alapbetegség mellett idősekben nagyobb a mellékhatások előfordulásának valószínűsége, mint fiatalabbakban. Az sem fogadható el általánosításként, hogy az idősek érzékenyebbek a gyógyszerekkel szemben, mint mások. PI. a béta adrenerg receptorokon ható gyógyszerekkel szembeni érzékenység idősekben alacsonyabb, mint másokban, a thrombolytikus és béta blokkoló kezelés hatásai éppoly meggyőzőek idősekben, mint fiatalabbakban.

Az alábbiakban először ismertetjük azokat a tényezőket, amelyek elősegíthetik, módosíthatják idős betegekben a gyógyszermellékhatások, toxikus reakciók kialakulását (Etiológia). Ezt követően vázoljuk a toxicitás kialakulásának mechanizmusát (Mechanizmus), majd a mellékhatások felismerésének lehetőségével fóglalkozunk (Diagnózis).

1A szövegben leggyakrabban előforduló fogalmakat az alábbiakban definiáljuk:
�Idős kor: 65 éves, vagy azt meghaladó életkor (Természetesen az idős korra jellemző elváltozások korábban, vagy későbben is kialakulhatnak)
�Nem kívánatos esemény: bármilyen nem kívánatos jelenség, amely gyógyszer, vagy valamely egyéb tényező (pl. betegség) hatására alakul ki, vagy amelynek gyógyszeradással való összefüggése csak közvetett (pl. sedalt idős betegek kezelése)
�Mellékhatás: gyógyszer alkalmazásával összefüggésbe hozható nem kívánt hatás.

Etiológia

Betegségek szerepe

Idős korban mintegy háromszor annyi mellékhatás figyelhető meg, mint az egyéb korosztályokban. Ennek fő oka, hogy idősekben több megbetegedés fordul elő, emiatt fokozódik a gyógyszerfogyasztás. A betegségek, a mellékhatások, kombinálódva a physiologiás tartalékok csökkenésével, az idős embert egyre sérülékenyebbé teszik környezeti, kóroki és gyógyszeres behatásokkal szemben.
A betegségek tünetei a csökkent physiologiás tartalékok miatt az idős emberben korábban nyilvánulnak meg, mint fiatalabbakban. Pl. már enyhe hyperthyreoidismus is szívelégtelenséghez vezethet, vizelet retentio alakulhat ki mérsékelt prostata megnagyobbodás miatt, aketosisos hyperosmolaris coma fejlődhet ki már enyhe mértékű glucose intolerancia következtében is. Mivel a tünetek jelentkezése idején az alapbetegség sokszor kevéssé előrehaladott, kezelése egyszerűbb.
A mellékhatások következményeit idősekben jelentősen befolyásolja korukkal összefüggő sérülékenységük és különböző alapbetegségeik. Példa erre, hogy hosszú felezési idejű benzodiazepinnel történő kezelés során gyakran szenvednek combnyaktörést, ennek létrejöttében a gyógyszer elesésre hajlamosító hatása éppen úgy szerepet játszhat, mint az idős korban gyakori osteoporosis. Sérülékenysége miatt az idős emberben még az olyan készítmény nem kívánatos hatásai is veszélyesebbek, amelyek mellékhatás spektruma egyébként hasonló különböző életkorokban. A fiatalabb beteg esetében is mindig gondolnunk kell arra, hogy valamely tünete, eltérése gyógyszerhatás következménye lehet; idősek esetében ezt a lehetőséget még komolyabban kell mérlegelnünk.
A mellékhatások felismerését nehezíti, hogy klinikai megjelenésük sok vonásban hasonlít az öregkort kísérő jelenségekre. Így anticholinerg készítmények prostata hypertrophiás betegben vizelet retentiót, dementiában, parkinsonismusban szenvedőknél mentalis károsodást, nyílt zugú glaucomában látásromlást idézhetnek elő. Egyéb gyógyszer-betegség kölcsönhatások közé tartozik a chronicus obstructiv tüdőbetegségben szenvedők béta blokkoló okozta dyspnoéja, gyomorfekélyes betegek gyomor-bél vérzése nem-szteroid gyulladásgátlók hatására, osteoporosisos beteg csonttörése kortikoszteroid szedése következtében, chronicus vesebetegségben a nem-szteroidok okozta azotaemia, beta blokkolók, verapamil, diltiazem, vagy triciclicus antidepresszánsok okozta AV-block atrioventricularis vezetési zavarok következtében. Mindezen esetekben a kép inkább klinikai fellobbanásnak, mint iatrogen ártalomnak tűnik, és ez megnehezíti a mellékhatás felismerését.
A továbbiakban röviden áttekintjük azokat a tényezőket, amelyek a homeostatilcus tartalékok csökkenése miatt, a physiológiás öregedéssel összefüggésben befolyásolhatják a gyógyszerek hatását, toxicitását. A különféle tényezők többsége a gyógyszerek kinetikájának, metabolizmusának megváltozása irányába hat, ezek végeredményeként a receptorok helyén abnormálisan magas. gyógyszer koncentráció alakul ki.

Kinetika, gyógyszermetabolizmus

A gyógyszerek átalakításában, lebontásában, clearencé-ben jelentős szerepe van a májmicrosomákban található specifikus P450 izoenzimeknek. Ezek aktivitása populáción belüli polymorphicus megoszlást mutat és ez adhat magyarázatot arra, hogy miért különbözik adott gyógyszerek metabolizációja, clearence-e az egyes populációs egyedekben. Ma már rendelkezésre állnak egyszerű, gyors és olcsó módszerek, amelyekkel megállapítható egy adott gyógyszer metabolizációjában szerepet játszó izoenzim aktivitása. E módszerek lehetőséget nyújtanak arra, hogy még a gyógyszer folyamatos alkalmazása előtt kiszűrjük azokat a betegket aklknél csökkent, vagy fokozott a metabolizáló izoenzim aktivitása és emiatt az adandó gyógyszer fokozott, vagy csökkent eliminatiójára Iehet számítani.
A gyógyszer mellékhatások egyik típusát azok a toxikus reakciók képezik, amelyek a gyógyszerek főhatásától, adagjától függetlenül alakulnak ki. Ilyen, egyedi érzékenységen alapuló reakció (idiosynchrasia, lásd Mechanizmus) alakulhat ki isoniciddel, vagy paracetamollal kezelt betegekben is. Ma már tudjuk, hogy számos idiosynchrásias reakció nem más, mint a gyógyszer metabolizmusban bekövetkezett változás eredménye. Példaként említhető az antimicrobiás hatású, szulfonamid típusú dapszon, amely glucose-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) defektusban szenvedő betegekben haemolitikus anaemiát, agranulocytosist okoz. Kiderült, hogy-a jelenség oka nem egyedi érzékenység (idiosynchrasia), hanem az, hogy G6PD hiányos betegekben fokozott a dapson toxikus metabolitja (hidroxilamin) képződéséért felelős P450 izoenzim aktivitása. A későbbiekben további példákkal szolgálunk arra, hogy a gyógyszermetabolizmus változásai miként okozhatnak "idiosynchrasiás" jelenségeket.

Receptor érzékenység, pharmacodynamiás hatás, dózis-hatás görbe

Idősekben fokozódhat a gyógyszerekkel szembeni receptor érzékenység, ennek eredményeként adott plazma szint mellett az elvárhatónál Iényegesen kifejezettebb gyógyszerhatás alakul ki. Példa erre a warfarin, amely normál, vagy akár nonnálisnál alacsonyabb vérszintek mellett idősekben kifejezett véralvadás gátlást, emiatt vérzéseket okozhat. Hasonló mechanizmuson alapul a phannacodynamiás hatás megváltozása, ennek következtében egyes gyógyszerek hatása fokozódhat (pl. opiátok), másoké csökkenhet (béta adrenerg készítmény).
A gyógyszerhatást, a toxicitást a dózis-hatás görbe alakja is befolyásolja: azon gyógryszerek biztonsági tartománya (a hatásos és toxikus dózis közötti tartomány) alacsony, amelyeknek meredek a dózishatás görbéje, a dózis kismértékű változtatása is már jelentős változást eredményez a hatásban. A nem lineáris kinetikával rendelkező gyógyszerek (pl. fenitoin) esetében a dózis emelése szintén jelentősen emelheti a vérszintet, ezzel toxicitás megjelenéséhez vezet.

Veseműködés
Idős korban csökken a vesén átáramló vér mennyisége, a glomeruláris filtratio, önmagában emiatt is csökkenhet a gyógyszerek renalis eliminatiója. Még súlyosabb helyzet állhat elő, ha ezt az állapotot valamilyen aktuális nephrologiai probléma komplikálja. Beszűkült vesefunkciójú, urogenitálís fertőzésben szenvedő idős betegekben jelentősen csökken az aminoglikozidok eliminatiój, a készítmény szelektíven akkumulálódik a belső fülben, ami akár egy napon belül irreversibilis, teljes hallásvesztést okozhat. A csökkent renalis elimináció miatt emelkedhet a kaptopril, enalapril, lizinopril, digoxin, amilorid, furoszemid, amantadin, cimetidin, lítium, ranitidin és egyéb gyógyszerek plazma koncentrációja.

Májműködés
Az öregedés során csökken a máj tömege, -vérátáramlása, emiatt csökken a gyógyszerek hepatikus clearence-e, lassulhat a first-pass metabolizmus. Ha lassul a first-pass mechanizmus, több gyógyszer kerül a szisztémás keringésbe és emelkedik az alkalmazott gyógyszer(ek) vérszintje (pl. oralis propranolol, valamint labetalol, verapramil adása után). A májműködés beszűkülése miatt legtöbbször a több lépcsőben metabolízálódó gyógyszerek clearence-e csökken (pl. diazepam, klórdiazepoxid).

Folyadék-, zsír- és féhérje háztartás
Az idős szervezet összvíz tartalmának csökkenése változásokat okoz a gyógyszerek megoszlási térfogatában. Az alacsonyabb megoszlási térfogat miatt emelkedhet a plazma és a szövetek gyógyszer koncentrációja, fokozódhat a készítmény toxicitása (paracetamol). Az idős szervezetben a funkcionáló szövetek helyét gyakran zsírszövet váltja fel, a magasabb zsírtartalom miatt fokozódhat a zsíroldékony készítmények tárolása a zsírszövetben, ez akkumulációhoz, csökkent eliminatióhoz vezet (amitriptilin, diazepam, lidokain, tolbutamid). A szérum albumin szint időskori csökkenése miatt csökkenhet a gyógyszerek (pl. warfarin, fenitoin) fehérje kötése, több szabad, aktív hatóanyag kerül a keringésbe, a receptorok helyére.

Immunrendszer
Az immunrendszer csökkent aktivitása miatt súlyosbodhatnak, nagyobb incidenciával jelentkezhetnek az immunrendszetrre ható gyógyszerek (cytostaticumok, cytokinek, HIV ellenes gyógyszerek, antivirális készítmények, egyes nem-szteroid gyulladáscsökkentők) mellekhatásai (infekciók, vérképzőszervi elterések).

Több gyógyszer együttadása
Két vagy több gyógyszer egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a pharmacokinetikájukat, pharmacodynamiás hatásukat. A kinetikát befolyásoló tényezők között kell említeni a biohasznosulás, a fehérjékhez való kötődés, a metabolizmus, a kiválasztás mértékének változásait. Pharmacodynamiás változások jöhetnek létre úgy, hogy ugyanazon receptorért két gyógyszer versenyez, melyek közül az egyik Ieszorul a receptorról, vagy éppenséggel antagonizálja, vagy fokozza a másik hatását.
Ha a gyógyszerek metabolizmusához ugyanazon cytochrom P450 izoenzimre van szükség, gátolhatják egymás metabolizmusát. Jó példa erre a terfenadin és a Cyp3A izoenzim gátlók, (pl. eritromicin, szisztémás antimycotikumok) interakciója. Utóbbi készítmények gátolják a Cyp3A enzimet, a gátlás miatt a toxicitásért felelős terfenadin atoxikus faxofenadinná való lebomlása zavart szenved és előtérbe kerülnek a terfenadin önmagában történő adásakor rendkívül ritkán tapasztalható súlyos cardialis mellékhatások (Q-T idő csökkenése, arrhythmia, torsade de pointes).

Mechanizmus
A mellékhatások többsége két csoportba osztható. Az első csoportba tartoznak azok a Ieggyakrabban előforduló nem kívánatos jelenségek, amelyek a farmakológiai hatás túlzott felerősödésével magyarázhatók. Ezek a mellékhatások a készítmények hatásmechanizmusának, pharmacodynamiás hatásának ismereteben megjósolhatók, létrejöttükben a dózis nagyságának jelentös szerepe van.
A nem kívánatos csemények másik csoportja olyan toxikus halások következtében alakul ki, amelyek függetlenek az alkalmazott készítmény farmakoiógiai hatásaitól. Az ezen csoportba tartozó mellékhatásokat idiosynchrasiás, vagyis egyedi túlérzékenységen alapuló reakcióknak nevezzük. Gyakran súlyosak, ismert, vagy ismeretlen mechanizmus útján alakulnak ki. Az ismert mechanizmusok közé tartoznak: direkt sejtkárosító hatás, kóros immunválasz kiváltása, metabolikus rendellenességek kialakulása genetikai enzimdefektusban szenvedőknél.

Direkt sejtkárosító hatás
Ma már tudjuk, hogy számos idiosynchrasiás reakció oka hátterében a gyógyszer (vagy metabolitja) és a szöveti makromolekulák között kovalens kötés kialakulása áll. Számos kémiai karcinogén (pl. az alkiláló ágensek) eseteben a kötés a hatóanyag (vagy metabolitja) és közvetlenül a DNS között jön létre. A gyógyszer (vagy metabolitja) többnyire csak metabolikus aktiváció után lép kovalens kötésbe. Az aktiváció főleg a microsomális kevert funkciójú oxidáz rendszerben megy végbe, amely része a máj gyógyszermetabolizáló enzim rendszerének. A reaktív metabolitok és makromolekulák közötti kovalens kötés szövetkárosodást eredményez. A metabolitok reaktív természete miatt a kovalens kötések általában a metabolitok képződési helyén, többnyire a máj szövetben alakulnak ki, de létrejönnek egyéb olyan szövetekben is, amelyek kevert funkciójú oxidázokat tartalmaznak. Ilyen mechanizmus útján okoz májkárosodást az izonicid. E gyógyszer legnagyobb részben acetilálódás útján metabolizálódik, így acetilizoniacid, majd ennek hidrolízisével acetilhidrazin keletkezik. Ha az acetilhidrazin kevert funkciójú oxidázok útján tovább metabolizálódik, reaktív metabolitok keletkeznek, amelyek kovalens kötésbe kerülnek máj makromolekulákkal, ezzel máj sejt necrosist okoznak. Ha a beleg az isonicid mellett olyan gyógyszereket (is) kap, amelyek fokozzák a kevert funkciójú oxidázok aktivitását (pl. fenobarbital, rifampin), úgy nagy mennyiségben keIetkeznek reaktív metabolitok, melyeknek máj makromolekulákhoz történő kovalens kötése jelentősen fokozza a májkárosodás veszélyét.
A paracctamol túladagolás során kialakuló májsejt necrosist szintén reaktív metabolitok okozzák. Normális körülmények között ezek a metabolitok máj glutation jelenlétében detoxikálódnak. Ha a máj glutation készlete kimerül, a metabolitok glutathion helyett a májfehérjékhez kötődnek, májkárosodást okoznak. Míg a májkárosodás megelőzhető, mérsékelhető glutation precursorok, glutationszerű anyagok, cisztein, N-acetilcisztcin adásával (ezek mérséklik az electrophil metabolitok májfehéljékhez való kötődését), addig azok a gyógyszerek, amelyek fokozzák a paracetamol metaboliznmsát, a reaktív metabolitok képződését (pl. fenobarbital), elősegítik a májkárosodást.
Feltételezhető, ám nem bizonyított, hogy egyéb idiosychrasiás jelenségek hátterében is a reaktív metabolitok és makromolekulák közötti kovalens kötés áll, amely azután sejtkárosításhoz, reaktív inununválasz kiváltásához vezet.

Immunológiai mechanizmus
Kis molekulájuk, 2000 alatti molekulasúlyuk miatt a gyógyszerek többsége csak enyhe mértékben immunogén. Gyógyszer (metabolit) útján történő ellenanyag képződés, lymphocyta sensitisatio általában csak akkor jön létre, ha a gyógyszer (metabolit) in vivo aktiválódik és kovalensen kötődik fehérjéhez, szénhidrátokhoz, nukleinsavakhoz.
Az ellenanyag képződés gyógyszeres serkentése szövetkárosodást okozhat, amely több mechanizmus útján jöhet létre. Az ellenanyag reakcióba léphet a gyógyszerrel, ha az kovalens kötésben van a sejttel, azaz sejtkárosodás áll fenn. Ez a mechanizmus áll a penicillin okozta haemolytikus anaemia hátterében. Az ellenanyag-hapten (gyógyszer-antigén) komplexek passzívan adsorbeálódhatnak környezeti sejtekhez, amelyek azután komplement aktiváció révén elpusztulhatnak. A kinin és kinidin okozta thrombocytopenia ezen mechanizmus útján alakul ki. Máskor a gyógyszerek (vagy reaktív metabolitjaik) és a gazdasejtek közötti kapcsolódás révén a gazdasejt antigén sajátságokat vesz fel és ez vezet autoantitest képződéséhez. PI. a hidralazin, vagy prokainamid kémiai változásokat idez elő a sejtmagvak anyagában, ezzel sejtmag elleni ellenanyag képződést indít meg, amely lupus erythematodes kialakulásához vezethet. De létrejöhet autoantitest képződés úgy is, hogy a gyógyszer nem lép reakcióba a gazda antigénnel, csak hordoz a gazda szövethez hasonló kémiai tulajdonságokat. Az alfa-metildopa például gyakran idéz elő gazda vörösvérsejtekkel szembeni ellenanyag képződést úgy, hogy nem kapcsolódik az erythrocytákhoz és nem mutat semmiféle kémiai rokonságot a vörösvérsejtek antigén determinánsaival.
Testidegen szérum, vagy szérum fehérjék parenterális alkalmazását követő szerumbetegség (tünetei: láz, urticaria, ízületi fájdalmak, oedema, nyirokcsomó duzzanat) azáltal alakul ki, hogy keringő antigén-ellenanyag komplexek keletkeznek, amelyek az érfal endothelben lerakódva komplement és polymorphonuclearis leucocyták jelenlétében szövetkárosodást okoznak. Bár a szérum betegség ma ritka (az állati eredetű szérumok helyett ma már humán immunglobulinokat használunk), penicillin, vagy más gyógyszerek alkalmazása hasonló reakciót válthat ki.
A gyógyszerek sejtmediált immunválaszt is kiválthatnak. Helyileg alkalmazott anyagok kölcsönhalásba léphetnek a bőrben Iévő szulfllidril- vagy amino-csoportokkal, majd sensitisált lymphocytákkal reagálva contact dermatitisre jellemző kiütéseket hozhatnak Iétré. Szérum faktorok és sensitisált lymphocyták jelenlétében a gyógyszerek egyéb típusú kiütéseket is létrehozhatnak.

Genetikus enzim defektushoz társuló toxicitás
Porphyriás kórképekben azok a gyógyszerek, amelyek fokozzák a hibás porfirin bioszintézisért genetikailag felelős enzimek proximális enzimjeinek aktivitását, porfirin prekurzorok akkumulációját okozhatják (antimaláriás szerek pl. primakin, kotrimazol, nalidixsav, kloramfenikol stb.)
A primakin és néhány egyéb olyan gyógyszer amely G6PD-honnal betegekben nem befolyásolja a hanem anyagcserét, G6PD defektusban szenvedő betegekben haemolyticus anaemiát okozhat.
A fentiekben vázolt, a toxicitás kialakulásában szerepet játszó folyamatok nem csak az időskorú betegekben lehetnek jelen. Említésük egy időskori gyógyszer mellékhatásokkal foglalkozó cikk keretében azért indokolt, mert az idős páciensek gyakran több betegségben szenvednek, ezekre számos, nem ritkát vény nélkül kapható olyan gyógyszert is szednek, amelyek a legkülönfélébb mechanizmus útján a legkülönfélébb mellékhatásokat, interakciókat okozhatják. A gyakran memória, látás- és hallászavarban szenvedő betegben fokozott a polypragmasia, a gyógyszer túladagolás veszélye. A többszörös betegségek jelenléte, a fokozott gyógyszerszedés és mellékhatás incidencia, valamint a beteg beszűkült élettani reserv kapacitása olyan helyzetet eredményez, amelyben sokszor nehéz megállapítani, hogy mely tünetek kapcsolatosak megbetegedéssel, melyek tulajdoníthatók gyógyszer mellékhatásnak, interakciónak.
A mellékhatások idős betegekben történő felismeréséhez kívánunk némi támpontot nyújtani a következő fejezetben.

Diagnózis
A mellékhatás felismerésére akkor van lehetőségünk, ha ismerjük az alapbetegséget, az alkalmazott gyógyszer mellékhatásait, a kezelés során számítunk ezek előfordulására, és az ok-okozati összefüggés elemzése során figyelembe vesszük a gyógyszer alkalmazása és a feltételezett mellékhatás megjelenése között eltelt időt. Fontos, hogy a mellékhatást mielőbb felismerjük, mert ha nem, úgy az idős betegben a mellékhatás már olyan következményekkel járhat, amelyek elfedik, "maszkírozzák" a mellékhatást és téves irányba terelik a figyelmet.
A gyógyszer farmakológiai hatására visszavezethető mellékhatásokat sokkal könnyebb felismerni, mint az immunológia, vagy egyéb mechanizmus útján kialakulókat. Míg például a digitalis kezelés során tapasztalt arrhythmiát, az inzulin alkalmazását követő hypoglycacmiát, az anticoagulans kezelésben részesülő betegek fokozott vérzékenységét nem nehéz visszavezetni a kezelésre, addig a lázat, vagy kiütéseket okozó gyógyszerek beazonosítása jóval nagyobb gondot okozhat, mert ezeket számos gyógyszer, több mechanizmus is kiválthatja.
Ha egy nemkívánatos hatás a gyógyszer alkalmazását követő elfogadható időn belül jelentkezik (pl. intravénás adagolás eseten perceken, orális alkalmazás esetén órákon belül), úgy feltételezhető az ok-okozati összefüggés. Korántsem ez a helyzet fordított esetben, vagyis ha az oralisan alkalmazott készítmény beadása után percek, ill. intravénás adagolás után órák múlva észlelünk hatást. A kronológia elemzésén alapuló ok-okozati összefüggés vizsgálatakor természetesen figyelembe kell venni az alkalmazott készítmények kinetikai jellemzőit, így a felszívódás sebességét (slow-release tabletták!), eliminatios idejét (citostalikumok!)
Ha a nemkívánatos esemény a gyanúsított gyógyszer alkalmazásának megszüntetése elmúlik ("dechaliange" pozitív), úgy feltételezhető, hogy mellékhatásról van szó. Ha azonban olyan gyógyszerről van szó, amelynek alkalmazása fontos lenne a beteg számára, úgy óvatosan megkísérelhetjük újra adását (természetesen a haszon-kockázat gondos mérlegelése után). Ha ilyenkor a nem kivánt reakció ismét megjelenik, ("rechallange pozitív) az ok-okozati összefüggés biztosra vehető.
A koncentráció (dózis)-függő gyógyszerek beazonosításában segíthet, ha a gyógyszer adagjának csökkentésével a nemkívánatos hatás mérséklődik, vagy elmúlik, ill. ha az adag emelésével a nemkívánt hatás ismét megjelenik. Allergia esetén ez a módszer kerülendő, mert ismételt adagolás túlérzékenységi reakciót, anaphylaxiás shockot okozhat.
Mindennapi eset, hogy a nemkívánatos hatás észlclésekor a beteg több gyógyszert szed. llyenkor általában ki tudjuk választani azt a készítményt, amely leginkább gyanúsítható a reakció Iétrehozásáért. Adott esetben az összes gyógyszer alkalmazását beszüntethetjük, de ha ez nem lehetséges, egymást követően is megvonhatjuk a gyógyszereket mindaddig, míg meg nem szűnik a mellékhatás. Ilyenkor a nem kívánt hatás kialakulásáért leginkább felelőssé tehető készítményt vonjuk meg először. A koncentráció (dózis) függő gyógyszerek esetében a nemkívánatos hatások eltűnéséhez annyi idő szükséges, amennyi alatt a készítmény vérszintje visszaesik a mellékhatás-mentes szintre. Ezen idő függ a kiindulási vérszinttől, az eliminatio sebességétől, ill. a gyógyszer metabolizmusától. A hosszú felezési idejű gyógyszerek, pl. a fenobarbitál okozta mellékhatások relatíve hosszú idő múlva eliminálódnak. A vér alakos elemeit érintő allergiás, idiosynchrasiás megnyilvánulások (agranulocytosis, haemoliticus anaemia, thrombocytopenia) gyakran járnak együtt ellenanyagok megjelenésével a betegek szérumában. A kinin, vagy kinidin okozta thrombocytopenia jól diagnosztizálható szérum komplementkötési reakció segítségével.
A diagnózist nagyban elősegíti, ha a beteg anamnesisében szerepel toxikus gyógyszer hatás. Az anamnesis terjedjen ki mind a vény nélkül, mind a vényre kapható gyógyszerekre. Ha a beteg valamilyen okból gyakran kerül más orvoshoz, és nem pontos az anamnesis felvétele, több hasonló hatású készítmény felírására kerülhet sor, melyek additív, vagy szinergisztikus hatásokat eredményezhetnek. Mielőtt új gyógyszert írna fel, minden orvos készítsen leltárt arról, hogy a beteg az elmúlt hetekben milyen készítményeket szedett. Figyelme terjedjen ki a helyileg alkalmazott gyógyszerekre is, mert előfordulhat például, hogy a bronchospasmusra panaszkodó beteg csak rákérdezésre tesz említést arról, hogy béta blokkoló szemcseppet használ. Ha a beteg anamnesisében szerepel valamilyen gyógyszer mellékhatás, úgy azt mellékhatásokra való prediszpoziciónak tekinthetjük. Ilyen betegekben a szokásosnál is nagyobb gondot fordítsunk a mellékhatások figyelésére.
Komoly gondot kell fordítanunk a beteg megfigyelésére, ha olyan gyógyszert írunk fel, amellyel nincs, vagy csak kevés a tapasztalatunk. Külön kiemeljük itt azokat a készítményeket, amelyek törzskönyvezésére, forgalmazására csak a közelmúltban került sor. Az ilyen gyógyszerek klinikai-farmakológiai kipróbálása optimális esetben is csak pár ezer emberben történt meg, a ritka, súlyos mellékhatások felderítése, felismerése ránk vár. A betegek biztonságos kezelése érdekében rendkívül fontos, hogy az új gyógyszerek addig ismeretlen mellékhatásait felismerjük, jelentsük az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek, amely gondoskodik az új megfigyelés gyors és széles körű terjesztéséről. Természetesen a mellékhatás újszerűségének megállapítása csak akkor lehetséges, ha ismerjük a készítmények várható mellékhatásait. Különösen új készítmények esetében ne szorítkozzunk az orvoslátogatói információkra, a különböző szaklapokban megjelenő hirdetésekre; ezek elsősorban a hatások és nem a mellékhatások megismertetését célozzák. Feltétlenül olvassuk el a gyógyszerek alkalmazási előírását, mert ezek gyorsan elérhető, korrekt információkat tartalmaznak mind a mellékhatások és interakciók, mind a gyógyszerek egyéb tulajdonságaira vonatkozóan (hatásmechanizmus, indikációk, kontraindikációk, adagolás, figyelmeztetések).

*A szerkesztőbizottság felkérésére írt tanulmány.

IRODALOMJEGYZÉK
Auste, K. F. Metcalfee, D. D.: Anaphylactic syndrome. In Immunological Discases, 5th ed. M Frank et al. (eds): Boston, Little, Brown, 1995.
Bennett�W. M. et al.: Drug Rrescribing in Rellal Failure: Dosing Guidelines for Adults. 2d ed. Philadelphia, American College of Physicians, 1991.
Beutler; E.: Study of glucose-(-phosphatedehydrogeuase: History and molecular biology. Amer. J. Hematol. 42, 53 (1993)
Corti, M-C.: Serum albumin and physical disability as predictors of mortality in older persons. JAMA 272, 1036 (1994)
Davies, D. M: Textbook of Adverse Drug Reactions. 4th ed. New York, Oxford University Press, 1991
Desnick R. .J., Anderson, K. E.: Heme biosynthesis and its disorders: Porphyrias and sideroblastic anemias. In: Hematology: Basic Principlcs and Practices. 2d ed, R Hoffman et al. (eds): New York, Churchill, Livingstone. 1995. pp 523-545
Gurwitz, J.H., Avorn, J.: The ambiguous relationship between ageing and adverse drug, reactions. Ann. lntern. Med. 114. 9564 (1991)
Hoigner, R. al: Risk fartors for adverse drog reactions: Lipidemiological approaches. Eur. J. Clin. Pharmacol. i9, 321 ( 1990)
Meyer. U. A.: Drugs in special patient groups: Clinical importance of genctics in drug effects. In: Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics. 3rd ed. KL Melmun et al. (eds): New York, McGraw-Hill, 1992, p 875
Montanat, S. C. et al.: Management of drug therapy in the elderly. N. Engl. .J. Med. 303-321 (1989).
NIH Consensus Develupment Panel: Diagnosis and treatment of depression in late life. JAMA 268, 1018; (1992)
Resnick�N. M: Urinary incontinence. Lancet 346, 94 (1995)
Rubenstein, L. Z. et al.: Falls in the nursing home. Ann. Intem. Med. 121. 442 (1994)
Turkey, R. H., Johnson, E. F.: Molecular aspects of regulation and structure of drug metabolizing enzymes. In: Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology. 3rd ed. WB Pratt, P. Taylor (eds).: New York, Churchill, Livingstone, 1990, p 423
Vijgj, W: Understanding the biology of aging: The key to prevention and therapy. J. Amer. Geriatr. Soc. 43, 426 (1995)

Közlésre érkezett: 2001. február 9.
Elek Sándor dr., Budapest, Gyáli út 2-6-1097