Célzott daganatterápiás szerek lehetséges mellékhatásai

Mint arról már sokszor olvashattak honlapunkon, az utóbbi évek talán legfontosabb fejleménye, hogy egyre célzottabban ható gyógyszerek jelennek meg (illetve zömében még állnak fejlesztés alatt) mind a kémiai, mind a biológiai rákterápiákban, amelyek hatékonyabb és kevesebb mellékhatással járó kezelést tesznek lehetővé. A célzott daganatterápiával új korszak kezdődött az onkológiában.

Az első ilyen célzott daganatellenes szer az STI 571 kódnevű rákgyógyszer volt, amely óriási előrelépést jelentett a krónikus mieloid leukémiában (CML), illetve a gasztrointesztinális strómális tumorban (GIST) szenvedő betegek kezelésében. Hatóanyagát úgy tervezték, hogy célzottan egy kóros aktivitású fehérjét (az ún. tirozin-kináz enzimet) gátoljon a túlzott működésben. Ez a túlzott működés vezethet ugyanis a sejt rákos átalakulásához. A szer alkalmazása nagymértékben növelte a gyógyultak arányát és az átlagos túlélési időt ezekben a betegségekben. A szer klinikai alkalmazását a CML ellen 2001-ben, a GIST ellen 2002-ben engedélyezték az USA-ban. A gyógyszert Magyarországon is rutinszerűen alkalmazzák.

A célzott daganatellenes hatóanyagok egyik nagy előnye, hogy nem okoznak olyan kiterjedt és gyorsan fellépő mellékhatásokat, mint a hagyományos kemoterápiás szerek. Ám mi a helyzet az esetleges hosszabb távú hatásokkal? Ez azért is fontos kérdés, mert reményeink szerint ezek a szerek arra szolgálnak majd, hogy gyakorlatilag krónikus betegségként lehessen kezelni velük bizonyos ráktípusokat, úgy, mint ma például egyes szívbetegségeket.

Figyelmeztető eredmények

Egy amerikai kutatócsoport a Nature Medicine c. szaklapban arról számol be, hogy az STI 571 kódnevű gyógyszerrel kezelt néhány betegnél mindössze pár hónap leforgása alatt szívproblémák alakultak ki, holott korábban ennek semmi jele nem volt náluk. A kutatók tíz ilyen páciens részletes vizsgálatáról írnak, és megállapítják, hogy a szív pumpáló funkciójának jelentős része elveszett, szívizomsejtjeik pedig abnormális alakot öltöttek - írja a Nature online hírportálja.

A mellékhatás molekuláris okát egereken végzett kísérletekkel próbálták tisztázni. Az eddigi vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a gyógyszer célpontjának (a fent említett tirozin-kináz fehérjének) a gátlása a szívben a szívsejtek fehérjegyártó rendszerének zavarát okozza.

Továbbra is szedni kell!

A kutatók ugyanakkor hangsúlyozzák: a betegeknek továbbra is szedniük kell a gyógyszert, mivel ez a legjobb elérhető kezelés a CML-ben és a GIST-ben. Hozzáteszik továbbá, hogy a szívproblémák előfordulásának gyakorisága egyelőre nem ismert, a problémás esetek pedig valószínűleg rutinszerűen kezelhetők elterjedt szívgyógyszerekkel.

A várható haszon-kockázat arány tehát mindenképpen a gyógyszer alkalmazása mellett szól, és egyelőre egyetlen vizsgálatról van szó. Ugyanakkor a Nature hírportáljának cikke megjegyzi, hogy két másik célzott daganatellenes szer (az emlőrákban alkalmazott trastuzumab és a vese- és gyomorrákokban alkalmazott sunitinib) esetében is kimutatták már, hogy alkalmazásuk egyes páciensekben növelheti a szívproblémák kialakulásának kockázatát.

Figyelni kell a hosszú távú hatásokra

Az ehhez hasonló vizsgálatok valódi jelentőségét az adja, hogy amint már fent említettük, rávilágítanak a korszerű daganatellenes kezelések egyik jövőbeli problémájára: ahogy az új gyógyszerek alkalmazása révén egyre több életet lehet megmenteni, úgy kell egyre nagyobb figyelmet fordítani az egyes terápiás szerek esetleges hosszú távú, talán csak évekkel később jelentkező hatásaira is.

Különösen igaz ez például a szívbetegségek kialakulására. "Senki nem szeretne egyik súlyos betegségből egy másikba esni" - mondja Thomas Force (Jefferson Medical College, Philadelphia), a jelenlegi vizsgálat vezetője, hozzátéve: jelenleg is számos hasonló elven működő gyógyszer áll fejlesztés alatt, és a tirozin-kináz gátlása a szervezet számos helyén okozhat problémákat. A kutató arra figyelmeztet, hogy az egyébként általa is használatra javasolt gyógyszerek esetében körültekintő mellékhatás-vizsgálatok szükségesek.

A szakember véleménye

Fekete Sándor professzor, a László Kórház hematológiai osztályának vezetője a Daganatok.hu kérdésére elmondta: "A daganatok gyógyítására használt gyógyszerek értékét a betegek túlélése és kezelés alatti életminősége szabja meg. Az STI 571 kódnevű szer nemcsak elsősége, hanem hatékonysága, mellékhatásainak ritkasága és enyhe foka miatt is kiemelkedik az úgynevezett célzott terápiák sorából. Az STI 571-kezelésben részesülő leukémiás betegek döntő többsége kórházi kezelést sosem igényel, a betegek naponta szedett tablettájukkal panasz és tünetmentesek. A napokban a legidézettebb orvosi lapok egyikében Egyesült Államokbeli kutatók tíz, súlyos szívelégtelenségi tüneteket mutató, STI 571-gyel kezelt leukémiás betegen végzett vizsgálatukat, és a szívbetegség kialakulásának mechanizmusát tisztázó állatkísérletes és szívizom-tenyészeteken nyert eredményeiket ismertették. Az észlelés 'meglepő' és fontos. Meglepő, mert kialakulása a kezelés elkezdésétől számítva akár egy hónapon belül, de a közölt esetekben maximum 14 hónap alatt alakult ki, márpedig a szert több ezer beteg évek óta szívbetegség minimális jele nélkül folyamatosan szedi. De fontos is ez a közlés, mert szívelégtelenség korai észlelése a kezelés módosítását igényelheti. A közleményből az is kiderül, hogy a 400 mg-os szokásos dózissal kezelt három beteg idős (59, 75, 76 évesek) mindegyike magas vérnyomásos, közülük kettő cukorbeteg volt. Három beteg 600, négy 800 mg szert szedett naponta. Általánosításra ezek az adatok elégtelenek. Több vizsgálat - napi dózis, társuló betegségek, esetleg hajlamosító gyógyszer, anyagcsere-folyamatok eltérései - szükséges a kérdés végleges tisztázásához."

Fekete professzor elmondta: "Minden gyógyszernek nem csak lehet, de van is mellékhatása. Az STI 571 szívizom-károsító hatása ma olyan ritka, hogy betegeimnek változatlanul a ma hozzáférhető leghatékonyabb és legbiztonságosabb szernek mondom, magam számára viszont a 'szívre is figyelést' vésem a szívembe. Tapasztalataim szerint a mellékhatásoktól való félelem néhány betegnél olyan mértékben fokozódik, hogy el- vagy kihagyja a gyógyszer szedését. Az STI 571 'víz alá nyomja' a betegséget, de nem öli meg. Ha abbahagyjuk a kezelést, újra támad. Amíg újabb és ennél jobb gyógyítási lehetőségünk nincs, világszerte ez a krónikus mieloid leukémia, néhány ritkább vérképzőszervi betegség és a GIST legjobb - azaz leghatékonyabb és legkevesebb mellékhatással járó - kezelési módja."

A gyártó cég véleménye

A gyártó cég az eredmények megjelenése után közzétett egy állásfoglalást, melyben elismeri ugyan, hogy az adatok figyelemre méltóak, de igen korlátozottnak tartja a mennyiségüket. Az állásfoglalás szerint a több mint 200 ezer beteggel éveken át folytatott klinikai és utánkövetési vizsgálatok alapján a szívbetegségek kialakulása szélsőségesen ritka, és egy vizsgálat nem módosíthatja a pozitív haszon/kockázat arányt - írja a Nature.

Megkerestük a gyártó cég hazai képviselőjét, és cikkünk végén közétesszük a teljes állásfoglalásukat a kérdésben.

Simon Tamás

A Nature online hírportálja által hivatkozott cikk: Kerkala R., et al. Nature Medicine, AOP doi: 10.1038/nm1446 (2006)

A gyártó cég állásfoglalása

Budapest, 2006. július 27. - Egy preklinikai állatkísérletes vizsgálat alapján, valamint 10 betegből származó, korlátozott klinikai adatok alapján a legutóbbi Nature Medicine-ben megjelent közlemény szerzői azt sugallják, hogy kisszámú, STI 571 kódnevű gyógyszert szedő betegnél a szívelégtelenség kialakulása kapcsolatban állhat a gyógyszer Abl receptor gátlásával. A tanulmány szerzője azt is megjegyzi, hogy bármely Abl receptorra ható gyógyszer csökkentheti a szívizom sejtműködését.

Ez az új információ nem változtatja meg az STI 571 kódnevű gyógyszer kivételes eredményességét. Több mint 5 év adatai igazolják, hogy a krónikus fázisban lévő Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukémiában (CML-ben) az STI 571 kódnevű gyógyszerrel való kezeléssel közel 90%-os a túlélés. Az STI 571 kódnevű gyógyszer több mint 100 000 krónikus myeloid leukémiában és gasztrointesztinális stróma tumorban (GIST-ben) szenvedő rákbetegen segített. Ezért a betegeknek az STI 571 kódnevű gyógyszert továbbra is az orvos utasítása szerint kell szedniük. Amennyiben ezektől a betegektől megvonnák a kezelést, az a daganat kiújulásához vagy rosszabbodásához vezethetne.

Becsléseink szerint jelenleg világszerte több mint 100 000 beteg szed STI 571 kódnevű gyógyszert, vannak olyanok is, akik már több mint 7 éve, és ez idő alatt nagyon kevés szívelégtelenséget jelentettek mellékhatásként. Az STI 571 kódnevű gyógyszer alkalmazási előírása globálisan tartalmazza a szívelégtelenséget, mint egy ritkán jelentett nemkívánatos eseményt. A szívelégtelenség az STI 571-kezelésben részesülő betegek között ugyanolyan gyakorisággal fordul elő, mint a kezelésben nem részesülő népességnél.

A Novartis elkötelezett a betegek biztonságos kezelése iránt, és valamennyi nemkívánatos eseménnyel kapcsolatos jelentést ellenőriz, a szívvel kapcsolatos eseményeket is. Valamennyi, a Novartis által végzett klinikai gyógyszervizsgálatban az STI 571 kódnevű gyógyszert a biztonságosság szempontjából is értékelik. A Novartis már tájékoztatta az egészségügyi hatóságokat az eredeti szakmai publikációról, amikor azt 2005. szeptemberében publikálták, s amely arról a 10 betegről számol be, amelyet a Nature Medicine cikk is tárgyal. A Novartis áttekinti valamennyi naprakész klinikai vizsgálati adatbázisát és a spontán jelentéseket, hogy ezeket az észleléseket tovább vizsgálja. Az áttekintés befejezése után közzéteszi ezeket az információkat.