III. Andrással az Árpádok nemzetsége csak fiágon halt ki, a leányági utódok közül elsőként a nápolyi Anjouk jelentették be igényüket a magyar koronára. Ők már III. András trónöröklési jogát sem ismerték el törvényesnek. 1300 augusztusában a dalmáciai Spalatóban szállt partra a tizenkét éves Caroberto, ki apai nagyanyja, Mária révén V. István dédunokája volt. Az országban ekkor még csak a Subicsok, Csák nembéli Ugrin, valamint a szigorúan pápahű esztergomi érsek Bicskei Gergely állt mellette. Vetélytársai támogatóinál befolyásosabbak voltak az ő külföldi pártfogói. A nápolyi királyság hűbérura, a pápa diplomáciai, míg anyai unokatestvérei, a Habsburg hercegek katonai segítséget nyújtottak neki. III. András halálhírére 1301 tavaszán az érsek Carobertot Esztergomba vitte, és egy alkalmi koronával megkoronázta. Az ettől kezdve Károly nevet használó király uralkodási éveit innentől számította. A puccsszerű koronázás után visszavonult délvidéki támogatóihoz. Az ország előkelőinek többsége a Pńemysl-dinasztiából származó II. Vencel cseh király szintén Vencel nevű, Károlynál egy évvel fiatalabb fiát választotta királlyá, aki dédanyja, Anna révén IV. Béla ükunokája volt; a koronázás után László néven uralkodott. VIII. Bonifác pápa magyarországi követe Vencel híveinek egy részét Károly mellé állította, aki 1302-ben eredménytelenül ostromolta meg Budát. A Vencel-párti, egyházi tilalom alatt álló budaiak ekkor közösíttették ki saját papjukkal a pápát. VIII. Bonifác a két király vitájában mint egyházi bíró Károly javára ítélte a királyságot, Vencelt eltiltotta a magyar királyi cím használatától. II. Vencel fiát hazavitte Csehországba a koronázási ékszerekkel együtt. I. Károly magyar és kun seregei osztrák és birodalmi német hadakkal együtt sikertelen hadjáratot indítottak ellene. Az apja halála után cseh királlyá lett Vencel 1305-ben lemondott a magyar királyi címről, melyet a koronával együtt a bajor Ottóra ruházott át. A Wittelsbach-dinasztiából származó Ottó herceg - anyja, Erzsébet révén IV. Béla unokája - 1305-ben a serdülőkorú Károllyal és Vencellel ellentétben 44 éves volt. Csak a tartományurak egy része és az erdélyi szászok álltak mellé, de a püspökök jórészt Károlyt ismerték el. Miután a veszprémi és a csanádi püspök megkoronázta a Csehországból elhozott Szent Koronával, a szembenálló felek egyéves fegyverszünetet kötöttek. Uralma 1307 nyarán omlott össze, mikor Kán László vajda Erdélyben elfogta és a Szent Koronát elvette tőle. Rövid raboskodás után Oroszországon keresztül tért vissza Alsó-Bajorországba, hol a magyar királyi címet haláláig viselte. Károly hívei csellel bevették Budát, így az ország közepe az Anjou-házbéli király uralma alá került. 1307 októberében a Pest melletti Rákos mezején tartott országgyűlésen a tartományurak nagyobbik része, a főpapok és a köznemesek Károlyt kiáltották ki királyukká. 1308-ban érkezett Magyarországra Gentilis bíboros, a pápa követe. Hogy Károly uralmát elismertesse, eleinte a megegyezést kereste, ha ez nem sikerült, akkor nyúlt a kiközösítéshez. Mivel a törvényes koronázáshoz szükséges Szent Korona Kán Lászlónál volt, 1309-ben egy általa felszentelt koronával másodszor is királlyá koronázták Károlyt, majd 1310-ben a visszaszerzett koronával harmadszor és végérvényesen. A bíboros tevékenysége sikertelen volt, Károly uralma csak az ország középső sávjára terjedt ki, a főméltóságokat a tartományurak viselték, a királyi hatalom az ő jóakaratuk függvénye volt. Közülük a leghatalmasabbal, Csák Mátéval tört ki először a háborúság, azonban a fő hadszíntér hamar átkerült északkeletre. E vidék urát, Aba Amadé nádort - aki Kassa városát is uralma alá akarta vetni - a kassaiak 1311-ben megölték. Amadé Csák Máté által támogatott fiainak és a városnak a viszálya a következő évben nyílt összecsapássá fajult. A Kassa közelében, Rozgonynál vívott csatát a királyi sereg nyerte meg. A tartományurak hatalmának alapját magánvagyonuk jelentette, melyet azonban messze túlszárnyalt az elnyert méltóságokkal - az országos tisztségekkel és megyésispánságokkal - járó befolyás és jövedelem. A területükön lévő királyi javakat elfoglalták, a bírói hatalom az ő kezükben volt, a környéken élő nemesek familiárisokként szolgálták őket. Méltóságaikat akkor is viselték, ha a király már mást nevezett ki arra a tisztségre. Többségük régi úri nemzetségből származott, a hatalmat azonban csak szűkebb családjuk gyakorolta. Egy nemzetségen belül gyakori volt, hogy tagjaik különböző oldalon álltak. A tartományurak nagy része 1314-ben megtagadta az engedelmességet egy Csák Máté elleni hadjárathoz. Károly hűtlennek nyilvánította és tisztségüktől megfosztotta őket, híveiből pedig új embereket nevezett ki helyükre. Székhelyét 1315-ben Budáról a biztonságosabb Temesvárra helyezte, innen irányította a tartományurakkal vívott több éves háborút. A leszámolás egyenként történt, a lázadók ugyanis a legritkább esetben fogtak össze. A módszer az ellenfél várainak megvívása, híveinek meghódoltatása, majd a birtokelkobzás és új tisztségviselő kinevezése volt. Nyílt csatára csak ritkán került sor. A döntő év 1317 volt, ekkor egyszerre több fronton harcoltak a királyi seregek. Az ellenállás Erdélyben tartott a legtovább, 1321-ben azonban a harcok ott is befejeződtek. Ugyanebben az évben meghalt Csák Máté, akivel szemben a király addig csak csekély sikert tudott elérni, ekkor azonban néhány hónap alatt meghódította tartományát. Ideiglenesen sikerült Szlavóniában és Dalmáciában is rendet teremteni, Horvátországban a Subicsokat megfosztották hatalmuktól. 1323-ban lezárult az ország újraegyesítése. A király visszaköltözött az ország közepére, udvartartását Visegrádon rendezte be.
Az új kormányzati rendszer szigorúan központosított volt, az ország minden ügyét a királyi udvarban intézték. Az udvar a bárókból és azokból a nemesekből állt, akik méltóságot akkor éppen nem töltöttek be, de a politikai döntésekbe bevonták őket. Károly uralkodása végére birtokügyeket csak a központi bíróságokon, a kúriában, az ún. nyolcados törvényszékeken vagy a több megye számára tartott vidéki közgyűléseken tárgyaltak.
Országgyűléseket Károly csak uralkodása első felében hívott össze, utána a királyi tanácsban, tehát a főpapok és bárók közreműködésével döntött politikai kérdésekben. Több lépésben kancelláriai és pénzügyigazgatási reformot hajtott végre, ekkor jelent meg a kincstartói tisztség először Magyarországon. A Magyar Királyságot a nyugati országokkal szemben eddig is a királyi hatalom túlsúlya jellemezte, Károly így újításaikor hivatkozhatott elődeire. Az Anjouk magukat az Árpádok leszármazottainak tekintették, ez fejeződött ki pl. címerhasználatukban is. Az ország területének nagyobbik része a király birtokában volt, hívei tisztségként (honor) kapták meg, élték és igazgatták azokat.
A királyi birtok túlsúlya az egész Anjou-korban jellemző maradt, a bányák, városok is jórészt királyi, királynéi kézen voltak. Károly és Nagy Lajos szűkmarkúan adományoztak örökjogon birtokokat. A tisztségek betöltői - a nápolyi Drugeteket leszámítva - magyar származású családok voltak, többségük a régi nemzetségek tagjaiból került ki. A királyhű udvari nemesség érdekeit szolgálták Károly olyan újításai, mint a pallosjog és a fiúsítás, majd Nagy Lajos alatt az új adomány bevezetése. Károly kezdeti legfőbb támogatóival, a püspökökkel szemben is érvényesítette teljhatalmát, maga nevezte ki őket, néha még elődjeik életében.
A macsói bánságot Károly még az újraegyesítési harcok idején foglalta vissza a szerb uralkodóktól, az élére állított bán több magyar megye igazgatását is megkapta. A további terjeszkedési törekvések azonban az ekkor megerősödő szerb hatalom ellenállásán megbuktak. Bosznia, akárcsak korábban, önálló országként, de magyar függésben élt. Horvátországban a teljes királyi hatalmat a Subicsok leváltása után sem sikerült helyreállítani. Velence a dalmáciai városok felett tovább erősítette hatalmát, a magyar királyok főhatalma Zára, Sebenico, Trau, Spalato, Nona fölött névlegessé vált.
A magyar királyok Kunország királyaként igényt tartottak a Havasalföld feletti uralomra. Az ekkor már jórészt román nemzetiségű területen a kun származású Basarab vezetésével, bolgár támogatással önálló fejedelemség jött létre. 1330 őszén Károly személyesen indult az új állam meghódoltatására. A visszatérő magyar sereg valószínűleg a Vöröstoronyi-szorosban csapdába került, nagy része odaveszett, maga a király is alig tudott megmenekülni. Károly többé nem indított támadást Havasalföld ellen, a csata jelentősen hozzájárult a független fejedelemség megszilárdulásához.
A külpolitika a belső harcok után aktívabbá vált és irányt változtatott. A 14. század elején osztrák kézre került Pozsony és a Muraköz visszaszerzése miatt megszűnt a Habsburgokkal való jó viszony, a magyar seregek többször pusztították Ausztriát, az osztrák hercegek viszont a harmincas években utoljára fellázadt Kőszegieket támogatták. A lengyel kapcsolatok voltak a legjobbak. Károly 1320-ban elvette a lengyel király, Lokietek Ulászló lányát, Erzsébetet, apósát többször segítette fegyverrel a Német Lovagrend, a litvánok és a csehek ellen. Az új külpolitika eredményeként lassan javult a viszony Csehországgal is, ahol az utolsó Pńemyslek, majd az őket követő Luxemburg-dinasztia is igényt tartott a lengyel trónra.
Az Anjouk örökösödési rendje szerint a nápolyi trón Károlyt illette volna, fiatal kora és magyarországi ügyei miatt azonban nagybátyja, Bölcs Róbert lett a szicíliai - valójában nápolyi - király. Miután Róbert egyetlen fia még atyja életében úgy halt meg, hogy két leányt hagyott hátra, Károly felelevenítette trónigényét most már nem saját, hanem fia számára. A magyar-nápolyi hatalom egyesítését sem Nápolyban, sem a pápai udvarban nem támogatták. Károly 1333-ban személyesen vitte Nápolyba második fiát, a hatéves Andrást, akit eljegyeztek Johannával, Róbert idősebbik unokájával. Károly ugyan nem érte el, hogy fiát királlyá koronázzák, de abban bízott, hogy Róbert halála után András fog trónra lépni, mivel addig Európában leányok uralkodására nem volt példa.
1335-ben sikerült a magyar közvetítés János cseh és Kázmér lengyel király közt, melyet a novemberben megtartott visegrádi királytalálkozón erősítettek meg. János lemondott lengyel trónigényéről. A magyar és cseh király mint döntőbírák Lengyelország és a Német Lovagrend vitájában Kujáviát és más területeket a lengyeleknek, Pomerániát a német lovagoknak ítélték. Nem sikerült azonban megegyezni a cseheknek és lengyeleknek a vitatott Szilézia kérdésében. Még ezt megelőzően Trencsénben cseh-magyar gazdasági szerződést kötöttek, amely azt próbálta elérni, hogy Bécs árumegállító jogát kikapcsolva a német-magyar kereskedelmi utat Csehországon keresztül vezessék. 1339-ben Kázmér arra az esetre, ha fiúutód nélkül halna el, Károly egyik fiát tette meg a lengyel trón örökösévé.
Ezt megelőzően, 1330 tavaszán a visegrádi várban a király egyik udvari embere, a Nógrád megyében birtokos Záh Felicián merényletet kísérelt meg a királyi család ellen, mivel állítólag a királyné öccse, a királyné tudtával elcsábította Klára nevű leányát. Károly csak könnyebben sérült meg, Erzsébet királyné négy ujját elvesztette. Záhot azonnal megölték, nemzetségét harmadíziglen kivégezték. A nápolyi vérbosszúra emlékeztető eljárás ellenkezett a magyar jogrenddel, így a történtek jelentősen hozzájárultak ahhoz, hogy a későbbi hagyomány az első Anjou-király uralmát Nagy Lajosénál kevésbé becsülte.