Bronzkor  (Kr.e. III. évezred -- Kr.e. 1650)
A sziget elsõ bronzkori kolóniáit a Kisázsióból érkező bevándorlók és minoszi telepesek alapították a Kr.e. III. évezredben. Thera lakói előszőr a szigetek közötti árúcserével foglalkoztak. Egyiptom hatalmának csökkenésével azonban lehetőség nyílt az egész Földközi-tengert behálózó kereskedelemre. A kereskedelem és a kézműipar egyrnást erősitő fejlődésének eredményeképpen az apró kolónia hamarosan saját flottával rendelkezõ, önálló városállammá nőtte ki magát. A Kr.e. II. évezred elején minoszi hajók járták a Földközi-tenger összes fontosabb kikötőjét, gyarmatokat alapítottak a szomszédos szigeteken, később a Peloponnészoszon is.
Kr.e. 1800-ra egy gazdag kultúrájú társadalom alakult ki, melynek fejlettsége jóval megelőzte a szomszédos államokét. A Kr.e. 1650 körül lezajlott therai kataklizma azonban derékba törte nemcsak Szantorini, hanem az egész minoszi kultúra fejlődését.

A kataklizma után  (Kr.e. 1650 - Kr.e. 800)
A sziget részben megsemmisült, a megmaradt területeket pedig vastag, helyenként 20 méteres vukáni tufa és hamu takarta be. Nem csoda hát, hogy az utórengésektől és a feltörő gőzőktől sújtott sziget csaknem 200 évig lakatlan volt. A következő 600 évről alig vannak információk. Valószinűleg néhány főníciai család telepedett le az akkor még szinte terméketlen szigeten. A főníciaiak - hajósnép lévén kikötőként használhatták a sziget védett kalderáját.

Dórok (Kr.e. 800 - Kr.e. 323)
A Kr.e. VII. században dórok érkeztek a Peloponnészoszról és Therasz király vezetésével várost alapítottak a Mesza Vounón (itt számos dór eredetű, geometrikus elemekkel díszített tárgyat találtak). Az új lakók - valószínúleg néhány százan lehettek szerény, egyszerű életet éltek, kereskedelemmel már kevésbé foglalkozlak. Szantorini elszigeteltségének a hellénizmus viharai vetettek véget. A perzsa uralom idején a sziget behódolt Xerxésznek, a peloponnészoszi háborúban Spárta oldalára állt. A szigeten késõbb athéniak, majd makedónok uralkodtak.

Ptolemaioszok, Róma, Bizánc (Kr.e. 323 - 1210)
A Nagy Sánodor halála után hatalomra került Ptolemaioszok uralma fellendülést hozott a jelentéktelenségbe süllyedt szigetnek. Építkezések kezdődtek. Modernebb épületek, új települések alakultak ki. E korban építették a sziget déli részén fekvő Elefszina hadikikötõt. A római uralom idején a sziget a kicsiny provinciák csendes életét élte. Csak a római császárok látogatása jelentett némi eseményt. Az e korból ránk maradt emléktáblák bizonyítják, hogy Tiberius Claudius Marcus Aurelius is járt a szigeten. A Római Birodalom kettészakadása után Konstantinápoly vette át a hatalmat. Ebben az időben terjedt el az ortodox vallás, ekkor épültek az első templomok.

 Velence (1210-1530)
A velencei fennhatóság egy Marco Sandro nevű velencei nemes uralmával kezdődött és több mint 300 évig tartott. Szantorini a környező szigetekkel együtt egy naxoszi vezetéssel működő hercegséget alkotott, ahol az itáliaihoz hasonló társadalmi berendezkedés alakult ki. A velenceiek, mint mindenhol, ahol megtelepedtek, egész sor erődítményt építettek, többek között Oiában, Pirgosban, Emborióban, Akrotiriben és Skaroszban. A hercegség uralkodói gyakran váltogatták egymást. Szantorinit hol eladták, hol elhódították egymástól, néha egyszerűen hozományként cserélt gazdát. A sziget neve is a velenceiektől ered: a Therán mártírhalált halt Szent Irénről kapta a Szantorini nevet.

Törökök (1537-1832)
A velenceieket egy Barbarossa nevű kalózvezér követte, aki II. Szelim szultánnak ajándékozta Therát. A török befolyás egyre erősödött, 1560-ra már az egész Égei-térség a kezükben volt. Nehéz időszak következett ezután, hiszen a sziget lakói először politikai önállóságukat veszítették el, később görög identitásuk került veszélybe. A több mint 200 évig tartó politikai ellenállás végül 1773-ban vezetett eredményre. Orosz segítséggel több, nemzeti szempontból fontos célt sikerült megvalósítani, ismét a görög lett a hivatalos nyelv, az iskolákban görögül oktattak, görögül folyt az istentisztelet is. Az addig csak politikai ellenállás után 1821 -ben a sziget lakosai fegyvert ragadtak. Ekkor már Görögország teljes önállósága volt a cél. Harcuk eredményeképpen 1832-ben Szantorini hivatalosan is csatlakozott az anyaországhoz. A sziget történelme ezután azonos lett Görögország történelmével.

A sziget ma
Egészen a XX. század közepéig Szantorini a fejletlen gazdaságú, szegény szigetek közé tartozott. A gyakran 8-12 gyermekes családok több mint fele a vulkáni tufába vájt barlanglakásokban lakott. Elektromos áram nem volt, a rossz minőségű földutakon csak szamárral tudtak közlekedni. Még az alapvető élelmiszerekből is behozatalra szorultak, nagy volt a munkanélküliség. A gyerekeket már 12 éves korukban szolgálni küldték Athénba. A turisták megjelenése azonban gyökeresen megváltoztatta a lakosság életét. Modern aszfaltutak, kikötők épültek, sőt  elkészült egy felvonó és a sziget repülőtere is. Az elmúlt 40 évben a jelentéktelen halászfalvakból nyüzsgő üdülõtelepek alakultak ki. Szantorini mára Görögország egyik szimbólumává, a turisták kedvelt célpontjává vált.